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決斷力

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2007年10月號

我的專屬醫療系統

Realizing the Promise of Personalized Medicine
瑪拉.艾斯賓諾 Mara G. Aspinall , 李察.海默梅希 Richard G. Hamermesh
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突破性的標靶療法,可以拯救許多寶貴性命,還能省下大量金錢。因此,提供病患量身設計的客製化治療方法,將會在未來逐漸實現。不過,過時的商業模式、法規、給付制度和醫師行為,仍是目前需要克服的一些阻礙。

過去十年來,拜科學進步之賜,我們能夠提早診斷和治療的疾病大為增加(特別是各種癌症),準確度也比以往大為提高。這些發展,使得醫師的能力大增,能夠針對個人差異來治療,而且能將藥物治療的效果提升到最高,同時把副作用減到最低。這是好消息。壞消息是,在美國和其他國家,個人化醫療(personalized medicine)的進展遲緩,而且分布不均。雖然在醫學領域,科學知識的進步總是領先實務,但今天個人化醫療領域在知識與實務之間的鴻溝之大,實在很不合理。

時至今日,美國大部分醫師仍舊採用傳統的「嘗試錯誤」醫療方法。也就是說,病人說出症狀,醫師做出符合那些症狀、「最有可能」的診斷,然後開立藥方,有時還會採用開刀等其他治療方法。藥物的劑量,一般是根據病人的體重而定。如果病人服藥之後無效,或者產生嚴重的副作用,醫師可能調整劑量,或試用其他藥物,也可能改變原先的診斷,然後開出新藥方。這種循環反覆進行,直到發現正確或比較準確的診斷和治療計畫為止。

相形之下,個人化醫療則採用精密得多的診斷檢驗(diagnostic testing),從一開始,就確定病人罹患的是什麼疾病。然後,為了選擇最好的治療方法,和決定正確的用藥劑量,採用個人化醫療方法的醫師,會考慮病人獨特的生理狀況,他們也會考慮腫瘤、病毒或細菌的生理機能,依情況而定,同時,還會考慮病人對特定藥物的代謝能力。

轉型四大障礙

商業模式、法規、付款機制、醫師行為

的確,許多疾病除了採用嘗試錯誤法外,別無其他方法,因為我們對這些疾病的相關知識非常有限,包括致病成因、證實疾病存在或所處階段的生物標記(biological marker),或者會影響療效的各種因素等。但即使擁有這些相關知識,醫界仍持續採用嘗試錯誤法,這種情況令人心驚。

美國醫界從嘗試錯誤法轉型到個人化醫療,遭到四大障礙;其他國家也面臨類似障礙,只是程度不同。第一個障礙,是製藥業一向很成功的暢銷藥模式(blockbuster model)。這種模式是指專心開發和行銷可供最廣大病患群使用的藥物,不鼓勵開發針對少數人的療法和相關的診斷檢驗。其次是法規管理環境,導致太多資源投入第三階段的臨床試驗(這可說是確定新藥藥效和安全性的「期末考」),但在新藥經過美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)核准之後,太少資源用在新藥上市後的監測和評估上。第三,付款體系機能不良,獎勵有行動的醫師(也就是完成治療程序和開藥的醫師),而不是獎勵及早診斷與預防的醫師,造成有違經濟原理的結果。最後一道障礙是醫師的行為,他們慣於使用嘗試錯誤法,難以改變。本文將探討這些障礙如何阻礙進步,並提出克服之道。我們的重點放在美國,但本文建議的許多解決方案,也適用於其他國家。

轉型兩大理由

沒時間嘗試錯誤、降低醫療成本

不論是為了救人,還是省錢,醫界都應該加速採用個人化醫療。

理由1:救人

嘗試錯誤的診斷和治療方式需要時間,罹患急性病症的人無法等待那麼久(見表1)。肺癌就是個好例子。罹患肺癌或支氣管癌的病患,只有43%在診斷罹病後一年仍然存活;罹患晚期非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的病患,更是只有15%在診斷罹病後一年仍然存活。根據NSCLC的標準療法,第一線治療是化學療法。但是愈來愈多證據顯示,有一種稱為酪氨酸激?抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的藥物,用來治療出現EGFR基因突變的晚期NSCLC病患,效果比化學療法更好。TKI藥物包括得舒緩(Tarceva)和艾瑞莎(Iressa)。前者是基因科技公司(Genentech)的產品,美國食品藥物管理局於2004年批准;後者是阿斯特捷利康公司(AstraZeneca)的產品,2002年起在日本出售,2003年起在澳洲出售。美國食品藥物管理局在2004年批准得舒緩上市時,只准許得舒緩當作所有NSCLC病患的第二線治療藥物,卻有愈來愈多證據顯示,TKI這類藥品是治療EGFR突變病人有效的第一線用藥。2007年6月,美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)的會議上,有與會者發表一份小型研究報告,指出發生EGFR突變的31位病患,都以艾瑞莎為第一線用藥,存活率中位數為21個月。12個月之後,有73%的病患仍存活,而採用傳統化學療法的病患,則只有15%存活。根據2004年針對一千位病患進行的研究顯示,如果延後使用艾瑞莎,當成第二線用藥,存活率中位數和只使用化學療法的病患相比,並沒有顯著差異。

有一類罹患侵襲性乳癌的婦女,她們的腫瘤含過多致癌基因HER2(這是促進細胞生長的一種蛋白質),基因科技公司的單株抗體賀癌平(Herceptin)可以用於治療這類癌症。有更強的研究結果顯示,應該採用賀癌平搭配化學療法,作為這類癌症的第一線治療法。1998年,美國食品藥物管理局批准罹患轉移性癌症(癌細胞已經擴散到身體其他部位)且HER2呈陽性反應的病人,在手術後使用賀癌平,並在2006年11月,准許HER2呈陽性的非轉移性早期乳癌患者,在手術後使用賀癌平。以後一種患者的情況來說,搭配使用賀癌平可以大幅降低癌細胞轉移到身體其他部位的可能性,比只採用傳統治療法的患者癌細胞轉移的機率低了53%,這是2005年一項研究的發現。個人化醫療遭遇的障礙,卻延緩了具有相關基因特徵的病患使用賀癌平和TKI。本文稍後會討論到那些障礙。

理由2:省錢

個人化醫療強調盡早確認和展開最適當的治療,因此也許可以大幅降低整體的醫療保健成本。絕大多數人的診斷檢驗費用低於一千美元,這個花費和潛在的效益相比,是很低廉的。以賀癌平為例,要判斷乳癌患者的HER2蛋白質是不是過多,檢驗費用約為四百美元。另外還有一些問題仍然存在,包括實驗室如何進行檢驗的品質控制問題,以及賀癌平是不是也能幫助HER2含量較低的婦女等。不過很顯然的是,若能確認哪些病患應該用賀癌平治療,哪些病患不該用,平均每個人可以省下數萬美元的費用:就HER2陽性患者來說,使用賀癌平防止癌細胞轉移,可以省下費用;HER2陰性患者也可以省錢,因為不必服用對他們無益的藥物。

對病人用藥,病人卻無法受益,會造成很大的問題。許多研究指出,今天美國醫界開出的大部分藥物,對接受治療的患者有效的比率低於60%(見表2),醫療保健體系不必要的浪費高達數十億美元。最近一項研究報告,列舉那些普遍開立的處方藥類別對病人「無效」或「不完全有效」的百分率:服用血管張力素轉換?抑制劑(ACE inhibitor)和乙型阻斷劑(beta-blocker)等心血管藥物的患者,至少有70%無效或不完全有效;服用抗憂鬱症藥物的患者,約有40%;因為膽固醇高而服用他汀類藥物(statin),以及因為氣喘而服用乙二型促進劑(beta2-agonist)的患者,至少有30%。目前還沒有診斷檢驗能夠判別誰對這些用藥有良好反應,以及誰沒有良好反應,但這些統計數字顯示,我們很需要這樣的檢驗。

過渡到新時代

科學進展,催生個人化醫療興起

個人化醫療的興起,是幾項科學進步的結果:人類基因體排序,有助於研究人員確定愈來愈多疾病和特定基因的關係。此外,科學家在分子途徑(molecular pathway)的繪製上,也有了長足的進步,這個圖譜能顯示基因的變化或突變如何導致疾病。這些領域的進展幫助藥物研究人員開發出診斷工具,能夠把原本被視為單一疾病的病症,再細分為一些次病型(subtype),並找出針對各個次病型施用的化學藥劑。結果,許多本來會致命的癌症,現在可以早期治療,然後像慢性病那樣獲得控制。

以血癌為例,1920年代,出現瘀傷、感到疲勞、夜間盜汗等症狀的人,只會被診斷為罹患白血病和淋巴瘤。接下來二十年,醫界分辨出三種白血病和兩種淋巴瘤。今天,我們知道有38種白血病和51種淋巴瘤。這種診斷上的進步,可以協助製藥公司針對這些癌症的幾種次病型,找出標靶治療(targeted treatment)的專用療法。

舉例來說,我們現在已知,一種稱為BCR-ABL的異常基因會造成慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML),美國每年估計有4,500人罹患這種疾病。如果診斷檢驗確定某位病患有異常的BCR-ABL基因,可以使用諾華公司(Novartis)的基利克(Gleevec)來抑制它。這種白血病的患者,若在初期採用基利克治療,會有超過95%的患者產生正面反應。服用基利克的CML患者,五年的存活率是89%;在基立克於2001年獲准上市之前,CML患者的五年存活率只有69%。這種突破,可以解釋為什麼2003和2004年因癌症而死亡的人數減少(這兩年的數字是最新的),以及為什麼十多年來,幾種癌症的存活率一直在提高。

客製化用藥量

檢驗基因差異,再量身開藥

醫界愈來愈深入了解人如何代謝藥物,這也是個人化醫療進展的關鍵。為什麼人們對同樣的用藥會產生不同反應,如今,醫界的了解遠比從前準確得多。人體內大約有三十種不同的酵素在控制人們代謝藥物,而每種酵素是由不同的基因或基因組構成。這些基因的變化、存在或消失,都會影響每個人能夠產生藥效的最低劑量,以及個人能夠忍受、不致引發不良反應的最高劑量。今天,我們可以透過一些檢驗,確定每個人在許多基因上的差異,然後為個人量身設定用藥劑量。很遺憾,這些檢驗用得太少,因此產生不必要的不良藥物反應,以及數十億美元原本可避免的費用支出。廣泛使用的抗凝血劑處方藥華法林(warfarin)便是一個實例。美國食品藥物管理局的成員估計,如果對需要華法林的病患進行例行檢驗,偵測是否有某些基因變異,那麼因為用量不足或過量使用而產生的嚴重出血和中風案例就會減少,每年可以為美國的醫療保健體系省下多達11億美元(見邊欄「利用不足求突破」)。

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利用不足求突破

新的基因檢驗可以用來協助確定華法林(普遍使用的抗凝血劑處方藥)的適當劑量,由此可見,個人化醫療有很大的潛力,可以改善治療的安全性和有效性,並且降低費用。華法林可以治療和防止血凝塊,在市面上有幾個品牌名稱,例如,可邁丁(Coumadin)、真脫凡(Jantoven)和瑪爾維(Marevan)。美國每年約有兩百萬人首次服用這種處方藥。但要判斷恰當的用藥劑量,是很大的挑戰,因為可以使用的劑量範圍很廣(最高劑量是最低的二十倍以上)。劑量正確極為重要,因為太多華法林會造成嚴重出血,太少又不能防止血液結成危險的凝塊。

確定劑量,用猜的……

數十年來,要確定某位患者的華法林劑量,大致上是用猜的。雖然醫師知道用藥劑量涉及許多臨床因素(體重、年齡、種族、人體表面積、維他命K攝取量等),但這些因素只能解釋病患用藥反應差異性的10%到27%。

過去15年來,科學家確定CYP2C9和VKORC1這兩種基因的變異,占病患對華法林反應差異性的45%左右。過去五年左右,偵測基因變異的診斷檢驗方法發展出來。臨床資料(Clinical Data)、金波基因(Kimball Genetics)和PGXL實驗室(PGXL Laboratories)等公司,在2006年開始推出這些檢驗方法。根據初期的報告,這些檢驗可望縮短決定合理劑量通常所需的時間,從本來至少五到七天,減為只要一、兩天。

美國企業研究所─布魯金斯法規研究聯合中心(American Enterprise Institute–Brookings Joint Center for Regulatory Studies)在2006年11月發表、2007年4月更新的一篇論文中,食品藥物管理局政策規畫處的三位成員估計,例行性使用基因檢驗(每次費用約350美元),可以減少美國患者每年服用華法林而嚴重出血的情況,減少的案例多達32,000到81,000次,以及減少中風次數1,700到17,000次。以上述估計範圍最低數字計算,例行性檢驗估計每年花費醫療保健體系1.6億美元;以上述估計範圍最高數字計算,可讓整個體系節省11億美元。

檢驗何時能成例行作業?

目前,開始使用華法林來治療的病患,接受檢驗的比率不到5%。現在的一大問題是,還要多久基因檢驗才會成為例行作業?根據在檢驗變成商業化之前所作的一些研究,食品藥物管理局的一個諮詢小組委員會,於2005年11月決議,有足夠的證據顯示,開立華法林處方時,應當將病患的基因變異納入考慮。至2007年8月,食品藥物管理局採取行動,要求華法林的藥物標示裡必須說明,基因變異可能會影響華法林的療效。不過,它並沒有強制要求進行基因檢驗,因為各個實驗室不見得都提供基因檢驗的服務,而且各個實驗室的檢驗可靠度也不一,此外,醫界還需要進行更多臨床試驗,才能確定如何根據基因資訊來決定用藥劑量。不過,修改藥品標示之後,應該能促使醫師協會修改它們的華法林用藥指導原則,並且讓更多醫師了解這方面的進展。理想的情況是,過不了多久,開立華法林處方就不再是一個嘗試錯誤的危險遊戲。

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個人化醫療不只是確認最適當的藥物和劑量而已,對一些癌症來說,診斷檢驗可以幫助醫師確定腫瘤的侵襲性多大,進而幫助醫師決定應不應該開刀,或者使用侵入性較低的治療。比方說,目前臨床研究顯示,如果攝護腺癌缺乏會導致侵襲性癌症的基因,那麼它可能在攝護腺中保持穩定達數十年之久,不必用到激烈的手術切除、放射線治療和化學治療。

十年內,醫界必然能夠準確診斷愈來愈多的疾病,然後精確對症下藥。過去五年的臨床試驗(第一、第二和第三階段)中,專供有特定基因特徵病患使用的抗癌藥物,占所有臨床實驗藥物的比率已從約10%大幅提高為40%以上。雖然在這個領域裡,進展最快的是癌症的診斷和治療,但其他醫療次專科也有類似的進展。比方說,由於人類免疫不全病毒(HIV)會迅速突變,現在標準的HIV治療也包含例行的檢驗,先確定患者病毒目前的基因構造,然後根據基因構造來設計藥物療法。心血管疾病是將來特別看好的領域。有些病患對一些治療高血壓和心臟衰竭的藥物(血管張力素轉換?抑制劑、乙型阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、利尿劑)反應不佳,研究人員在確認這些病患的基因變異上,已經取得大幅進展。

當然,確認某個基因和某個疾病的關係後,發展出那個基因的診斷檢驗還得花時間。即使這種檢驗在商業上可行,還必須克服個人化醫療的四個障礙,才能夠讓這種檢驗成為例行做法。

舊勢力對上新典範

個人化醫療,還有路障要掃除

和任何新典範出現時經常發生的現象一樣,強大的守舊勢力正在力抗美國走向個人化醫療。

守舊勢力1

製藥業:暢銷藥模式

暢銷藥的商業模式,經過五十年來的發展,一直相當成功。這個模式如果運作順利,會產生對千百萬人有效的治療方法,和獲利很高的產品。的確,製藥業的財務表現一向傲視其他大多數行業,不只在美國,全世界都一樣。

但不少指標顯示,暢銷藥的商業模式來日無多了。首先,確認和開發新的暢銷藥日益困難:即使製藥業和美國聯邦政府的總研發支出,自1990年以來已經增為三倍(實質金額),但是食品藥物管理局核准上市使用的新式分子藥物(new molecular entity, NME)數量,卻從1993到1997年的平均每年33種,減為1998到2003年的26種。此外,愈來愈多NME在作用上具有標的性,也就是說,對罹患某種疾病的一部分人才有療效。

因此,製藥大廠沒辦法研發夠多的新藥,來彌補專利到期的暢銷藥每況愈下的銷售額,也就更難滿足華爾街投資人希望它們持續成長的期待。這個缺憾掀起業界的一波整併風,各家公司無不希望藉收購來補強產品線,並擴大規模經濟來拉高獲利。但絕大多數傳統製藥大廠都不願捨棄暢銷藥商業模式,只專注開發更多市場潛力極為有限的藥物。它們往往選擇不開發標靶療法用藥。

此外,大藥廠往往對診斷用的藥物抱持悲觀的看法,擔心診斷的用途,會增加行銷藥品給醫師的複雜性,並且因為在診斷程序中多加一道步驟,而減緩確認哪些病患值得治療。這麼一來,極少數製藥公司把診斷視為研發、臨床試驗、商業化努力的重要一環。即使診斷屬於研發的一部分,大部分製藥公司也不希望食品藥物管理局敦促或要求醫師,在開藥之前先進行診斷檢驗。

守舊勢力2

食品藥物管理局:制度

美國食品藥物管理局一直要求製藥公司進行規模愈來愈大,而且愈來愈詳細的臨床試驗,來證明新藥的安全性和有效性。這些大規模的臨床試驗,大大加重藥物的開發成本。

假設某種新藥對罹患某種疾病的25%的人是安全而有效的,卻對另外75%的病人無效或可能有害,那麼對整個病患群實施大規模臨床試驗來測試新藥,不只花錢,試驗的結果也不可能讓食品藥物管理局核准這個新藥。但是,如果利用基因檢驗確認合適參與臨床試驗的人,只針對那些適用的25%病人進行試驗,就可以得到非常正面的結果。

雖然食品藥物管理局已表示,原則上支持個人化醫療,卻沒有以行動表示支持。即使某些臨床試驗要求病人先接受特定的診斷檢驗,根據檢驗結果來決定挑選哪些人參與試驗,但藥物核准後,食品藥物管理局也不常要求醫師先檢驗再開藥。一個好例子是羅氏藥廠(Roche)的凡善能(Vesanoid),這種藥能夠有效治療急性前骨髓性白血病(acute promyelocytic leukemia, APL),這是由特殊的基因標記(genetic marker)定義的疾病。食品藥物管理局批准的藥品標示上說明,過去廠商是把凡善能運用在有這種標記的患者身上來進行研究,因此醫師對缺乏這種標記的患者,應該考慮改採不同的治療方法。但這段措詞只屬於告知性質。即使約25%的凡善能使用者可能會出現發燒、急性呼吸窘迫、多種器官功能衰竭等可能致命的症候群,食品藥物管理局也沒有要求醫師必須對病人先進行生物標記檢驗。讓使用這種藥物卻無法產生療效的病人承受那些風險,顯然是很荒謬的。

更糟的是,食品藥物管理局缺乏一套制度,來嚴格追蹤並了解藥物在「非核准適應症處方」(off-label prescribing,也就是將藥物用於官方核准適用範圍以外的病症)上的影響。這種制度不只能夠防止可能有害的非核准適應症處方,也有助於更快確認有益的非核准適應症處方用途。如同前面討論過的,使用酪氨酸激?抑制劑,來治療出現EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者。

守舊勢力3

給付方式:不獎勵診斷

美國醫療保健帳單總額的80%,是由聯邦醫療保險(Medicare)、聯邦醫療補助(Medicaid),或雇主提供的保險支付。令人遺憾的是,這些機構控制的給付制度,是付款給完成治療程序者,不是給準確的診斷者。

目前,治療程序的付款方法,是根據現行疾病處置(current procedural terminology, CPT)編碼系統。這是美國醫學協會(American Medical Association, AMA)1966年為聯邦醫療保險及醫療補助服務中心(Centers for Medicare & Medicaid Services, CMS)發展出來的。CPT的核准程序,由AMA的一個委員會和它的諮詢委員會控管;諮詢委員會有超過九十位醫師,由全國性的醫學專科學會推薦。AMA的委員會或諮詢委員會都缺乏診斷業的代表。由於委員會和諮詢委員會中,醫師的優先要務,在於他們所屬專科的治療給付水準,也因為增添、刪除或更改代碼的程序耗時費事,所以和診斷檢驗有關的CPT代碼與費用極少更新。15年來,定價只因通貨膨脹而調高兩次,但這還不是最大的問題。如果有一種新技術,可以減少所需的檢驗次數,比方說,從八次減為六次,給付也會跟著降低。要是新的診斷檢驗需要新的實驗室作業,卻找不到適用的CPT代碼,執行檢驗工作的實驗室就有三個選擇,但全都對自身不利:免費進行檢驗;使用現有的一個代碼申請給付,說明為何這項新檢驗雖不適用這個代碼,卻應該給付;展開制訂新代碼的冗長程序。但即使實驗室成功增加了新的CPT代碼,也不能保證CMS一定會支付檢驗費用。

總而言之,各公司沒什麼誘因去開發新的診斷檢驗,或者改善既有診斷檢驗的效率及效能。

守舊勢力4

醫師:不願主動出擊

有幾個現象,讓立意最良善的醫師也很難採用個人化醫療。剛剛談過的給付制度是其中之一。它支付酬勞給執行治療程序的醫師;至於投入必要的時間和心力,做出準確診斷的醫師,得到的酬勞卻偏低。除非醫師在一次看診中就能做好診斷,否則獲得的酬勞不敷投入時間。此外,除非能在醫師的辦公室進行診斷檢驗,否則醫師缺乏財務誘因要求病人做診斷檢驗。不過,幾乎所有的個人化醫療檢驗都十分複雜,必須在醫師辦公室以外的地方執行(至少目前是如此)。

美國七十萬個執業醫師中,有許多人不太了解個人化醫療的各項議題。其中大多數人,都在基因體學的革命發生前接受醫學教育。醫學界的人數眾多,而且分成許多不同專業領域,若要讓醫學界中關鍵多數的人了解個人化醫療這個新典範,面對的挑戰可說十分巨大。另外,大部分醫學院都還沒將遺傳學和基因體學完全納入課程裡。

最後一點是,醫師組織一向不願主動、強力建議採取新的醫療保健標準。醫師需要遵守的標準已經太多,所以專業組織關心的,是不要再無謂地加重醫師的負擔;不要過度限制他們的自由,以致他們不能決定什麼事情對病患最好;不要讓他們更容易碰到醫療糾紛的訴訟。

這些問題有助於解釋,要讓醫界廣泛採用針對次群體的新檢驗和治療方法,為什麼得花那麼長的時間。拿前面談過的為乳癌患者做HER2蛋白質檢驗來說,雖然採行這種檢驗的醫師比率相當高,但仍有許多醫師不把它納入初步診斷中。

務實克服障礙

改變藥廠、法規、付費機制、醫師

有一些明確、務實的方法,能夠克服個人化醫療面對的每一個障礙,其中有些相當簡單,有些則極為複雜。

掃除路障1

改造大藥廠

大型製藥公司可以採行三個步驟,加快引進個人化醫療:捨棄暢銷藥商業模式;與診斷公司結盟;加強溝通,強調「標靶療法」在安全和效力上的優點。

要將大藥廠的商業模式,從暢銷藥改為針對個人量身設計的療法,是十分艱巨的挑戰。這表示,必須從擊出全壘打的心態(研發少數藥品,每一種每年的銷售額都能達到十億美元以上),轉為強調擊出一壘安打、二壘安打,偶爾三壘安打(創造一個較大的產品組合,其中各種藥品每年銷售額可達二到五億美元)。

轉為標的式的商業模式後,由於公司開始進行生物標記、診斷和其他研發計畫,短期內營業額和獲利可能降低。但中長期而言,標的性藥品的商業模式會使營業額和獲利增加,理由如下:

次群體人數可能並不少。一旦治療某種疾病效果很好的方法問世,便會有更多罹患那種病的人去看醫師,醫師因此會知道並願意提供那種治療方法。而且,有些研究結果和一般觀察都顯示,患者一旦知道某種標靶療法的效果更好,就更有可能繼續服用那種藥物。

付款單位開始認清,服用無效的藥物並治療它們產生的副作用,必須付出的代價愈來愈高。因此,如果製藥公司能夠證明,它的藥物可以降低治療罹患某種疾病的次群體所有的醫療費用,民間和政府保險機構會更樂意付款進行相關的診斷檢驗,並樂意支付較高的藥物治療價格。

以次群體為標的進行臨床試驗,可以縮減試驗的規模、進行期間和費用。目前臨床試驗用掉藥品開發資金的一半以上,改為以次群體為試驗對象,可以提升藥品的獲利力。

但是要得到這些好處,大型製藥公司必須採用新的商業模式,把診斷納入藥品的研發、試驗設計和最後的病患治療過程中。這麼做的公司,不只能夠改善長期的財務績效,也能贏得病患和整體社會的好評。在這些趨勢下,大型製藥公司除了改變,別無選擇。堅守暢銷藥模式的公司,面對的是營業額和獲利下降,令人備感挫折的未來。

掃除路障2

改革法規

過去三年來,美國食品藥物管理局開始支持個人化醫療的各項原則。在它的「關鍵途徑行動方案」(critical path initiative)中,提出共同開發診斷檢驗和藥品的指導方針。此外,它正與製藥廠和診斷公司合作制定正式的程序,用於驗證生物標記檢驗的有效性。這些努力需要多長的時間才會開花結果,還有待觀察。目前,美國和其他國家需要著力的地方仍多(舉例來說,歐洲主管機關的狀況和美國食品藥物管理局差不多,也正在探討如何將生物標記和其他診斷檢驗,納入藥品的管理法規,但尚未採行正式的政策)。

美國食品藥物管理局應該給製藥公司誘因,鼓勵它們同時開發診斷檢驗和標的性藥品。一種最直接的鼓勵做法就是,凡是在選擇病患進行臨床試驗時,採用診斷檢驗當作挑選標準之一的所有新藥,都可以接受快速審查。藥物和檢驗愈快取得許可,治療方法愈快施用於病患身上,製造商愈快獲得財務利益。

更重要的是,當某種藥物和診斷檢驗同時開發出來並進行臨床試驗,食品藥物管理局應該要求醫師一律都要先做檢驗,了解檢驗結果之後,再決定治療方法。檢驗的項目,應該包括確定病患如何代謝特定的藥物。目前有10%的藥品標示裡面有提到,基因變異如何影響個人對藥物的反應;但是很少藥品的標示提及,個別病患可以利用哪些檢驗,了解自己的基因變異會如何影響藥效,也很少有藥品標示要求對病人進行檢驗,以確定最適當的劑量。

最後,食品藥物管理局務必擬定合宜的標準,確保診斷檢驗的準確性和完整性;還需要執行務實的法規,持續鼓勵業界的創新,但維持高品質標準。做得好的話,這些法規會增進醫師和病患對個人化醫療的信心。

掃除路障3

按績效付費

美國所有的給付機構中,影響力最大的是聯邦醫療保險及醫療補助服務中心(CMS),直接給付所有醫療保健費用的34%。美國其他大部分給付機構都仿效它的架構。美國食品藥物管理局和CMS一向各自獨立運作,但這兩個機關如果能攜手合作,對個人化醫療的進展將會大有助益。

眼前就有一個合作機會,就是CMS正在制定的按績效付費(pay for performance)新標準。食品藥物管理局應該和各個醫師協會合作,訂出適當使用診斷檢驗的標準,CMS則應該根據醫療單位遵循那些標準的程度來給付。這麼一來,CMS給付的是在診斷方面執行良好的業者,而不是只給付治療行為。遺憾的是,按績效付費指導方針的初步草案,並沒有包括診斷檢驗的條款。

此外,食品藥物管理局和CMS應該協調合作,評估藥品在核准上市後的效果。

目前的做法是,食品藥物管理局評估藥品的安全性和有效性,CMS則另外評估藥品的成本效益。這兩個機關的工作互有重疊,政策也相互矛盾,結果減慢了變革的步調。

還有一項變革,尚有漫漫長路要走:CMS已經表示,一定要完整追蹤和檢討標的性藥品療法在市場上的效果,它才會給付較高的費用。食品藥物管理局應該支持這個政策,規定藥品標示上必須註明,如有診斷可用,應該進行診斷以選擇適合服用這項藥品的病患。如此一來,CMS要求醫療機構先提出病人通過診斷檢驗的證明之後再給付,才算是合理的規定。

最後,CPT代碼給付制度中,對診斷的給付必須改革。依據我們構想的模式,診斷和治療都可獲得財務報酬。醫師如果使用最先進的適當診斷檢驗,可以獲得給付。給付單位要支付多少費用給負責檢驗的實驗室,是根據檢驗結果對協助醫師作出最好診斷有多大的貢獻;實驗室賺取合理的報酬,就可以持續進行研究和訓練。我們規畫要讓製藥公司對極為有效的標的性藥品收取高價。

這些激進的改革,實施起來並不容易,也不可能很快實施,卻是邁向全面實施個人化醫療的過程中,極其重要的步驟。

掃除路障4

改變醫師的習慣

前面建議的改革,可以消除許多經濟上的障礙因素(disincentive),那些因素造成醫師不願意讓病人接受所有必要的診斷檢驗。接下來,要改變醫師的習慣,主要便是教育的問題。幸好依照規定,大部分醫師每年都得接受12到50小時的醫學繼續教育(continuing medical education, CME)課程,才能保有執照。不過,很少州明訂這些課程的具體內容。若要讓醫師熟悉個人化醫療的最新進展,各州應該規定一部分CME學分著重在基因體學、診斷檢驗和標靶療法。單單這項改變,便能發揮關鍵作用,推動個人化醫療成為主流的醫界實務。

教育未來世代的醫師應該會比較容易。但醫學院有幾件事應該要做:強調診斷準確和診斷學的重要性;加強課程中的遺傳學和基因體學,好讓學生了解這些基礎科學,以及它們在診斷和治療工具上的應用。最後,學校必須提供更多基因體醫學的獎助學金,推動這個領域成為次專科。

關於擴大使用診斷和個人化醫療,近來有許多爭論,醫師組織迄今多半保持沉默。他們應該大力支持與倡導,積極參與訂出醫療保健的新標準,整合新治療、診斷和檢驗的品質標準。若要加速讓醫師採行個人化醫療,以及加速改革給付制度,這些標準都是很重要的。

典範轉移聲聲慢

雇主可以協助加快變革的腳步

美國的雇主也可運用幾個務實可行的方法,協助加快變革步調。他們可促請保險公司提供標靶療法的理賠,包括診斷在內,並堅持要求醫療機構提供標靶療法給他們的員工。他們可以要求保險公司,為了控制成本,應該考量整個病程的總治療費用,而不是只看初期療程的成本。

沒錯,過去十年來個人化醫療的進展相當緩慢,令人備感挫折,但這並不令人感到意外,因為醫療保健體系錯綜複雜,各種既得利益盤根錯節。典範轉移很少發生得很快。例如,豐田生產制度強調「第一次就做對」,也屬於類似的革命性運動,日本以外的製造商花了三十年的時間,才體認到這種方法的優越性。個人化醫療牽涉到的利害得失更大,攸關人命和醫療保健體系的存續,不應該讓個人化醫療花那麼長的時間才普及開來。

(羅耀宗譯自“Realizing the Promise of Personalized Medicine,” HBR, October 2007)



瑪拉.艾斯賓諾 Mara G. Aspinall

(mara.aspinall@genzyme.com) 基因酵素遺傳(Genzyme Genetics)總裁,隸屬於基因酵素公司(Genzyme Corporation)旗下,位於美國麻州。她也是波士頓丹耐法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)理事。基因酵素公司開發和執行診斷檢驗,協助確認哪些患者適合採用本文談到的幾種治療法。


李察.海默梅希 Richard G. Hamermesh

(rhamermesh@hbs.edu) 哈佛商學院1961級企管碩士班的管理實務教授,主持該校改善醫療保健組織領導效能的計畫。


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